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培養基模擬灌裝后必須做清潔驗證嗎?

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培養基模擬灌裝后必須做清潔驗證嗎?

發布日期:2016-10-11 09:55 來源:http://www.elhxmoh.buzz 點擊:


作者:石頭968  來源:蒲公英


GMP檢查缺陷項討論】

培養基模擬灌裝后必須做清潔驗證嗎?

在各種公開和不公開場合,在我的若干份課件中,我都反復強調了PCC和培養基模擬灌裝不需要“清潔驗證”,只做清潔效果確認就可以了。

   

然而,最近在蒲公英論壇ouryao.com上,看到了一個帖子:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=321101&highlight=%CC%EC%BD%F2%BD%F0%D2%AB

   

 在這個帖子中,XX省藥監局對天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司跟蹤檢查通報中稱:

     四、驗證存在不足,具體如下:

   (一)規格為2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韋林注射液同時在三、四兩個車間生產,但規格為2ml:250mg的利巴韋林注射液未在四車間進行工藝驗證,規格為1ml:100mg的利巴韋林注射液未在三車間進行工藝驗證。

(作者備注:附錄《確認與驗證》第十九條  工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。生產工藝是指企業制造產品的總體流程的方法,包括工藝過程、工藝參數和工藝配方等。即使工藝過程、工藝配方完全相同,但是因廠房設施設備系統的不同,工藝參數可能會有所差異,所以,不同車間生產同一品種規格的產品,目前來說還是需要做單獨的工藝驗證。我個人建議在“第一個車間”初次生產時可以做完整的“首次工藝驗證”,在“第二個車間”可以作為“生產場地變更”后的“再驗證”,兩個車間經過工藝驗證后可以同時生產。如果在第二個車間不做“工藝驗證”,目前的法規肯定是不可以的,雖然我們工藝驗證關注的是生產工藝,但是生產工藝和不同的生產環境、工藝設備還是密不可分的。)


   (二)共線生產的清潔驗證,未按最難清洗、活性毒性最大、劑型最小的原則在全部生產品種中選擇代表品種。殘留量的檢測方法學驗證中,未做最低檢測限驗證。未開展培養基模擬灌裝后的清潔驗證。

(作者備注:共線生產,最差條件或者說最復雜條件或者說最難清洗條件,一定要在全部生產品種中進行篩選,將清潔工藝一致或者相似的品種作為一組,選擇每組中的“最差條件”作為代表品種進行清潔驗證。如果把培養基作為“產品”之一,參與清潔驗證“最差條件”的分組篩選,是可以的,但我個人認為不是必須的。培養基模擬灌裝后更不需要進行單獨的清潔驗證,做“清潔效果確認”即可。如果被檢查企業沒有做培養基模擬灌裝后的清潔效果確認,我覺得是有缺陷的。)


   (三)未對位于杜甫巷廠區的兩臺高效液相色譜儀進行計算機化系統驗證。

(作者備注:高效液相色譜儀是否需要“單獨”做計算機化系統的驗證,我持保留意見。一般來說,儀器的計算機控制系統,作為儀器的一個關鍵部件,建議和儀器一起做確認與驗證,不必要單獨分開做計算機化系統的驗證,而且儀器本身也是“計算機化系統”中不可分割的一部分,至于怎么做?做什么?建議參閱以下帖子:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=295718&highlight=%B8%DF%D0%A7%D2%BA%CF%E0%C9%AB%C6%D7%D2%C7


該做的內容做了就可以,該做的內容沒做完整,就需要反省一下了!當然,首先要做的是計算機化系統的分類、計算機系統應用軟件的分類,然后根據分類進行相關的確認和驗證。)


以下專門討論培養基模擬灌裝后是否必須做清潔驗證的問題:


首先,我們還是來搞清楚幾個概念:

1、 清場:GMP194條“每批生產結束后應當進行清場,確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。”


2、 清潔:將產品殘留、工藝殘留和環境污染物去除至可接受的水平。


3、 消毒:用物理或化學方法消除或殺滅芽孢以外的所有病原微生物。將有害微生物數量減少到不致病的程度,而不能完全殺滅微生物。


4、 滅菌:用物理或化學的方法殺滅全部微生物,包括致病和非致病微生物以及芽孢。


5、 清潔工藝:指清除因生產而引入設備的任何產品、工藝相關的物料和環境污染物的過程。


6、 清潔驗證:指一個清潔工藝能夠確保產品在其生命周期內滿足預定質量屬性的有效證明文件。


7、 清潔效果確認:一次性取樣和測試以確保所指定的設備在清潔后已得到適當清潔。


8、 建造完成后的清潔PCC的定義:可以參閱如下網址:

http://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=75559&highlight=PCC


被清潔對象:

1、廠房、設施、潔凈環境(潔凈級別、污染風險)。

2、不接觸物料和產品的設備、容器及外表面(污染風險)。

3、接觸物料和產品的設備、容器、工具及內表面。


被清潔污染物:

1、產品殘留、物料殘留、有機溶劑、雜質等工藝殘留。

2、粒子、微生物等環境污染物。

3、清潔劑、消毒劑、滅菌劑等殘留。


    關于清潔,實際上包含了“建造后生產前的首次清潔PCC、培養基模擬灌裝后的清潔、相同品種批次之間的清潔、不同品種批次之間的清潔……”,PCC不做清潔驗證的原因,上面第8條的帖子已經描述得很清楚了。


    清潔驗證通常應該是指“對直接或間接接觸物料或產品的設備/容器/工具內表面的產品/物料/溶劑/雜質……等與產品有關的污染物殘留的清潔工藝的驗證”。當然也需要考察“微生物殘留、清潔劑、消毒劑……等的殘留”。


    如果你把“培養基”當作“產品”之一來做清潔驗證,我并不反對,但是真的沒有必要。“驗證的范圍和程度”需要“風險評估”,真正的風險在哪兒?單獨做培養基模擬灌裝批次之間的 清潔驗證,不是不可以做,而是做的價值不大,培養基模擬灌裝批次不多,積累的數據也不足夠。


    GMP附錄《確認和驗證》第四十八條,對于處于研發階段的藥物或不經常生產的產品,可采用每批生產后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。


    如果你非要把“培養基”當作“產品”之一,也屬于不經常生產的產品,而且首次三批次模擬灌裝驗證后,每半年至少一個批次的模擬灌裝驗證就可以了,每個批次灌裝后按照既定的清潔SOP進行清潔,每批清潔后進行檢測,確認清潔效果符合產品生產的可接受標準即可。


   “清潔驗證”屬于對“清潔工藝”的驗證,清潔驗證遵循工藝驗證的一般規律,需要全生命周期的“持續性工藝驗證”。



本文轉自 蒲公英

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