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“勿以雜質論英雄” —— 試論“藥物不良反應與雜質基本無關”

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“勿以雜質論英雄” —— 試論“藥物不良反應與雜質基本無關”

發布日期:2015-09-09 14:46 來源:http://www.elhxmoh.buzz 點擊:

自2013年11月在《中國醫藥工業雜志》發表“仿制藥研發中有關物質研究思路之我見”后,收到大量同仁來電來函交流。積累一年多心得,撰寫此續篇,希冀能將某些觀點闡述得更為清楚明了,進而為我國仿制藥研發中雜質研究思路與控制策略提供一種更為客觀理性的認知,為科學厘清雜質對于藥物臨床使用的價值與意義呈上綿薄之力,為正確認清本行業高科技的核心與實質獻計獻策,為將我們的有限資源用到研發關鍵之處指明方向。


1.    從宏觀上解讀雜質


1.1.    雜質與藥物不良反應的關系


國內近些年之所以如此專注于雜質(尤其是有機雜質),且愈發呈現“面面俱到、精益求精”之態勢,蓋因大部分同仁(1)唯恐漏檢了含量超過制劑鑒定限的雜質 和 (2)認為“雜質與藥物不良反應息息相關”,并習慣性地抱有“雜質越少/越小、臨床不良反應發生幾率就會越少”的觀點,進而陷入到“瞻前顧后、患得患失”的學術思維窠臼中,甚至在做具體研究時呈現出“上天入地、走火入魔”之態勢,直至“將技術做成了藝術、用大炮打了蚊子”。


殊不知:藥物不良反應與雜質的關聯性并非想象得那樣密切、甚至是無關!在ICH于2002年9月12日頒布的《療效--M4E(R1) 人用藥品注冊的通用技術文檔:模塊2的臨床回顧和臨床概述與模塊5:臨床研究報告》中有如下闡述:


2.7.4.2.1.1 Common Adverse Events(常見不良事件)


It is usuallyuseful to examine more closely the more common adverse events that seem to bedrug related (e.g., those that show that a dose response and/or a cleardifference between drug and placebo rates) for relationship to relevantfactors, including:

對看起來與藥物有關的較常見的不良反應(例如,顯示出劑量-效應和/或藥物和安慰劑組發生率明顯差異的事件),應對下列相關因素給予更多關注。這些因素包括:

¨       Dosage(劑量);

¨       mg/kg or mg/m2dose(單位劑量);

¨       dose regimen(給藥方案);

¨       duration oftreatment(療程);

¨       total dose(總劑量);

¨       demographiccharacteristics such as age, sex, race

(人口統計學特征,例如,年齡,性別,種族);

¨       concomitantmedication use(聯合用藥);

¨       other baselinefeatures such as renal status(其他基礎特征,如腎功能狀態);

¨       efficacy outcomes(效能特性);

¨       drug concentration,where available(藥物濃度).


由此可見,藥物不良反應主要與主成分的過量使用和患者個人體質差異相關,與雜質根本無關(有點兒顛覆、呵呵~~)!下面從不同給藥方式予以解讀……


1.1.1     口服


此種給藥方式使得藥物在進入人體血液循環系統過程中具備了最為“堅固的消化道屏障”,所以這是一種最為安全的給藥方式,適量的雜質不會帶來安全性問題,臨床不良反應多為主成分自身引起:因為“是藥三分毒”,藥物是把“雙刃劍”,當用法用量不當、超出安全用藥濃度上限時,將會對人體帶來傷害(如治療窗狹窄藥物就常發生此情形);故此種給藥方式的不良反應幾乎均是主成分所為、而非雜質所為。


目前,我國此類藥物的主要問題是:部分仿制藥質量與原研藥存在較大差距,主要表現在對于各種患者體內生物利用度(BA)的差距、臨床上成為“安全無效、吃了白吃”的藥物。而BA又與體外溶出行為密切相關,國家總局自2008年起開展的“國家藥品評價性抽驗”至今,已發現部分上市產品(主要集中于有制劑難度的品種:如難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑)體外多條溶出曲線與原研制劑存在顯著性差異,這也為臨床差距提供了強有力的佐證。所以,兩者差距絕非雜質差距。


至于“少量雜質會阻礙藥物靶點/結合點、影響藥物有效性”的觀點,本人認為這是毫無根據的臆斷。


1.1.2     靜脈滴注


很多同仁認為,此種給藥方式已無BA問題,此時不良反應與雜質息息相關,故應著重關注、甚至“窮追不舍”、最好“一網打盡”(具體落實到“是否進行了潛在的、可能的雜質研究”)。其實這種認知是完全偏頗的,解讀如下:


此種給藥方式使得“外來物質(包括葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、100%主成分、微量雜質、少量輔料、個別顆粒/小毛毛/小屑屑等)”在進入封閉的血液循環系統過程中沒有任何屏障、“一股腦兒”地侵入,此時人體必然產生應激反應,所呈現出的不良反應強弱與患者身體機能和主成分自身毒性/用法用量息息相關,與微量雜質基本無關。暨 —— 此種給藥方式所引起的不良反應是必然發生、客觀存在的,雖說是“小概率事件”,但由于其發生率遠高于肌肉注射和口服給藥,故世界衛生組織為慎重起鑒和杜絕藥物濫用,早在N年前就制訂了“能吃藥不打針(系指肌肉注射,此時存在“肌肉組織屏障”)、能打針不輸液”的用藥準繩。據悉:在很多國家,臨床上輸液給藥方式不足5%,就是嚴格遵循該原則的結果。


然而,在過去的近20年間,我國臨床用藥由于某些“主觀因素”,導致大量無序地使用此種給藥方式、且還往往使用至最高劑量或頻次(據悉:我國使用比例是國外的X倍。筆者不敢寫、呵呵~~),這就使得臨床不良反應發生率被無限增大,最終使得“小概率事件”在某種程度上變成了“大概率事件”;并在2006~2007年間集中爆發出幾起影響惡劣的藥害事件,從而引起各方關注。


但令人遺憾的是:在探求該劑型不良反應根源時,很多專家都歸咎于“雜質所為”,并逐漸形成一種思潮,終于自2008年下半年起,本行業拉開了“雜質研究(也可謂“扣雜質”)的大幕/序幕”:科研立項、投入巨資,并購買大量高精尖、價格不菲的進口分析設備,展開了轟轟烈烈、聲勢浩大的研究、頗有當年“大煉鋼鐵”之態勢,時至今日仍“樂此不疲”、甚至很多研發人員已趨于“神魂顛倒、專業妄想”之狀態。


還有,我國2002~2006年“注冊風暴”那幾年,很多異想天開的五類“改劑型仿制藥”堂而皇之地上市,甚至出現了“人有多大膽、地有多大產”的產物——原研制劑只有口服、我們竟有注射劑上市。同時,我國藥物上市后的再評價也不甚到位,使得因主成分自身毒性、只能采取口服給藥方式、靜脈滴注注射劑已在國外退市的某些藥物,在我國卻依然有上市銷售、臨床使用,這些均導致不良反應發生率趨高。


可喜的是:自2014年起、部分醫療衛生部門充分意識到該事物本質后,陸續出臺了一些強制性文件和措施遏制此種給藥方式的濫用,這更加說明該劑型的不良反應非雜質所為,而是此種給藥方式的必然所致!


其實,此類藥劑的質量安全性風險根本不在于雜質,而在于主成分自身毒性、無菌、熱原/細菌內毒素、不溶性微粒和可見異物等方面。


1.1.3     其他給藥方式


對于如軟膏劑、滴眼劑、栓劑等外用劑型,雜質對于臨床而言更是無足輕重(其他劑型本文不再贅述)。


總之,我們應將有限精力與資源投入到藥物有效性研究上,以提升我國產品真正的內在品質,而絕非是將“雜質摳沒”!


1.2.    雜質與藥物質量控制的關系


雖說雜質與藥物不良反應基本無關,但人們還是希望試圖:通過該指標,從“側面”來評估藥物生產過程的可控性、批內/批間品質的均一性、輔證主成分在貨架期內的穩定性等環節與方面,以滿足控制藥物質量的需求,并酌情訂入質量標準。


同時,對于一種不知曉的外來物質接觸/進入人體,為最大限度地確保臨床安全性,ICH專家們十分理性地給出了評估雜質的“三條限”:報告限→鑒定限→質控限(具體數值省略),解讀如下:


報告限(0.05%):采用籠統法(主成分自身對照法或面積歸一化法)檢測,小于該限度的雜質,無關注價值,故無需積分。這一點《英國藥典》貫徹得最為徹底:在所有采用液相法測定有關物質的品種中均有“拋棄(disregard)自身對照溶液(通常為1.0%)1/10~1/20雜質峰(即不計0.1~0.05%以下的雜質峰)”的規定。


鑒定限:當籠統法測定結果大于報告限、小于該限度的雜質,僅需報告結果,無需研究、也無需鑒定結構式;因該限度以下的雜質在臨床上無論何種給藥途徑均不會帶來安全性問題;超過該限度的雜質,需厘清結構式后進行準確測定、隨后再評估;之所以需厘清結構式,目的是觀測是否具備基因毒性官能團。此處建議:當籠統法測定結果大于該限度70~80%時,建議改用準確法測定,以獲得雜質含量準確值。


質控限(QualificationThreshold、也稱“界定限”):對于準確法(雜質對照品外標法 或主成分+校正因子法)測定結果不大于該限度的雜質,在臨床上依然是、無論何種給藥途徑均不會帶來安全性問題;大于該限度的雜質應進行動物毒理研究,確定臨床使用時的安全限度,并訂入質量標準。


以上兩測定法的一般應用原則:對于籠統法測定結果大于鑒定限的雜質 和 含量不斷增加的降解雜質,建議采用準確法測定;除此以外的雜質、均可采用籠統法測定。


這“三限”的設定為雜質研究和控制提供了極為科學合理的“尺度”:在鑒定限/質控限以下的雜質,由于臨床上沒有安全性問題,故含量多寡沒有可比性。所以,目前國內學術界習慣性抱有的“雜質越少/越小、不良反應越少、質量就越好,甚至仿制藥質量在雜質方面優于原研藥”的專業認知是錯誤的,這違反了“藥物經濟學”理念、導致開展了大量勞民傷財、甚至是毫無意義的研究,造成巨大浪費,最終逼得“合成人員要跳樓(好在實驗室一般在一樓)”和“分析人員變成半精神病(不知是基線抖、還是雜質抖;或是空氣中的灰塵)”!(哈哈~~)。

具體的掌握與運用請詳見“2. 從微觀上予以研究”內容……


1.3.    發達國家向非發達國家施放的“煙霧彈”

……

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【補充】

在9月1日推送的“發達國家向非發達國家發射的`三枚煙霧彈'”一文中遺漏的“1.3.5 無獨有偶”內容,在本文補充上:

1.3.5 無獨有偶

2015年8月14日,在中國藥促會發布的《對關于加快解決藥品注冊申請積壓問題 若干政策的研究意見》中有這樣一段闡述:4、有些原研藥公司為增加仿制難度,往往在質量標準上設置陷阱,例如提高雜質含量標準或增加與產品質量控制無關的其它雜質項目等;……。建議對此類原研藥的仿制品種制定相應規定,并允許對原研藥標準進行修正。”


【聲明】文中闡述均以學術交流為目的,且僅代表個人認知與觀點,絕不代表任何官方與本單位觀點。旨在為(1)眾人工作、(2)行業發展,以及(3)科學客觀的審評(針對藥審中心)與理性精準的研發(針對研發界)與品質評價(針對藥檢機構)拋磚引玉、獻計獻策。



本文來源于《蒲公英》  文/謝沐風(上海市食品藥品檢驗所)

相關標簽:心腦血管類

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