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如何應對藥典升級

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如何應對藥典升級

發布日期:2015-08-26 00:00 來源:http://www.elhxmoh.buzz 點擊:

藥典變更本身是一種非常常見的現象,例如美國藥典每年都有一次主變更和三次增補變更,除此之外還有臨時生效的IRA,所以如果你有出口美國的產品的話就要持續關注USP的變化;相對而言,即使在變更最頻繁的2010-2015年段,也只有一個正式和三個增補版本,再就只有藥典委個別品種的標準統一工作,但這個統一只涉及到品種不涉及到附錄和凡例,所以與IRA相比無論是廣度還是深度都要差一個層次。


那為什么每次中國藥典升級,對于我們很多企業來說都是如臨大敵、草木皆兵,其根本原因是我們過往的產品質量研究不夠充分、質量標準過于寬松、檢驗方法/儀器未跟上國際腳步,而在藥典升級過程中,很多品種、附錄的要求都有一定提高,這都將造成一些企業的產品不能達標,或者需要采購新的儀器;而對于USP的藥典升級,則通常沒有那么大影響(個別影響大的類似金屬雜質一章的生效時間也是一推再推),這是因為對于FDA而言,真正能夠起到法律效力的還是注冊標準,而注冊標準的要求一般遠遠高于藥典標準,除非是一些非常老的品種,所以對企業面言,藥典升級可能更關注的是是否有檢驗方法的變化,其變化是否對企業適用。


那么我們應該怎么去面對中國藥典的升級,如果應付這種“大敵”和“草木”呢?從本質上來說,不外就是一種工具——變更控制。


1  變更控制


藥典升級對于我們企業來說,就是一個大的變更,千萬不要以為藥典變更就是標準和檢驗方法的變更,它可能涉及到生產質量管理系統的方方面面,甚至牽涉到經營質量管理,所以生產企業在幫變更控制時這些都要有所考慮。


那么我們有必要一上來就提出一個變更控制嗎?其實也遠沒有必要那么小題大做,要知道藥典升級可能并不一定涉及到你的體系和產品,重要的是你先要知道藥典都變了哪些,然后再對相應的變化可能帶來的影響做個初步評估,有的可能僅僅需要文件變更即可完成控制,而且即使涉及到重大變更,也可以分門別類的加以變更和控制。


下面我將從幾種不同的變化來探討如何應對藥典升級,進而對其進行有效控制。


2  凡例和附錄的變更


2.1  凡例變更

凡例是一般通用性原則,涵蓋范圍包括附錄和正文部分,一般不會發生原則性的變更,如果有原則性變更,涉及范圍可能會非常大,有時甚至可以認為是顛覆性的,但企業內部操作起來可以參考附錄變更。


2.2  附錄變更

附錄,當然以后會叫做通則,是對劑型、檢驗方法、儀器設備、檢驗試劑耗材等方面的通用要求,所以其影響可能是一類檢驗或檢驗項目。由于后面我將把檢驗方法這一部分單獨列出,所以這里就不再贅述。


2.2.1  儀器設備變更

對于儀器設備的變更,往往是引入了新的儀器設備,就是你就要關注該設備是否涉及于你產品和物料,如果涉及到,那么你的變更可以從檢驗方法發起,你的行動計劃除檢驗方法以外,還要涉及到URS、選型、采購、3Q或4Q(包括方案、實施和報告)、使用/維護文件等內容,還要更新VMP和實驗室儀器設備清單,強檢儀器還會涉及到檢定。


2.2.2  試劑試液滴定液變更

試劑試液滴定液也是需要重點關注的內容。

l  試劑變更可能會涉及到各檢驗方法中溶液的配制,進而可能對檢驗結果產生影響,當然這種情況比較少見,多數只是新增。對于新增我們不需要過多關注,但對于原品種變更,我們要考慮試液和正文下的溶液是否相關,如有相關,多數情況我們只需要修改相應文件即可,再在采購計劃中增加相關試劑。

l  對于試液變化,我們需要考慮變化是否會影響檢驗的靈敏度,如有影響應考慮對靈敏度進行確認。

l  而對于滴定液的變更,主要有兩種(2010版碘滴定液是個例外):一是改變了配制方法,二是改變了標定方法。對于前一種情況,你需要考慮變化是否對你產品/物料檢驗產生影響,必要時要做不同配制方法滴定液測定結果的對比檢驗;對于后一種情況,你需要考慮對不同標定進行比較。


2.2.3  制劑通則變更


2.2.3.1  制劑名稱的變更

這種情況雖然少見,但由于歷史原因,造成注冊名稱千奇百怪也是有的,有的體現在劑型名稱的變更,有的體現在復方制劑主成分寫法的變更,但不管怎樣,這種變更對企業帶來的影響還是較大的。


遇到這種情況,首先要確認變更的產品是自己的產品,這種名稱甚至可能不同規格的名稱可能也會有差異,要知道名稱的變更對市場的影響可能是災難性的,所以一定要確認好,在法規不覆蓋的情況下,能不變更必要時要發動社會關系來維持名稱不變。


對于此類變更,要做以下內容:

l  重新設計包裝標簽,包括內包裝(例如鋁箔)、小中盒、大箱和說明書。建議新版的包裝材料的物料代碼使用新的,當然也可以采用不同版本來控制。

l  及時到省局備案,要說明清楚“我媽是我媽”,務必要取得省局變更性說明。

l  起草、審核、批準新的工藝規格、崗位SOP、質量標準、檢驗SOP等文件,建議不要使用原文件升級,這樣的好處是兩個文件可以并行存在,直到新名稱的產品生產后,原文件可以注銷。

l  計劃好從哪一批開始按新的名稱進行生產。

l  起草“客戶告知書”,內容務必要包括從哪一批開始或從哪一天開始使用新的名稱。

l  新名稱產品生產后,將省局批件復印件、包裝標簽樣稿復印件、COA樣稿和“客戶告知書”加蓋質量部門或公司公章后,郵寄給所有客戶。

l  為避免客戶沒有及時收到相關信息,在一段時間內或某些客戶頭幾次發貨時(不好控制),隨貨同行發送上述證明。


2.2.3.2  檢驗項目的變更

這種變更主要有兩種,一是增加新的檢驗項目,二是相關檢驗項目的方法或標準,請參見檢驗方法/質量標準變更。


3  物料名稱變更


物料名稱變更一般是指輔料名稱的變更,主要有兩種情況:輔料分級和輔料分類。輔料分級是指輔料由于平均分子量、黏度、取代度、聚合度、粒度等不同,而細化成不同型號,例如纖維素衍生物類;而輔料分類是指根據輔料的來源不同而將輔料分成不同輔料,例如淀粉細分為不同來源的。


這些變化本身是藥典的一種進步,畢竟不同種類和來源的輔料其功能和效果會有較大差異,其混淆使用可能對產品質量造成非常大的影響,因此確認你使用的是哪種類別或來源的輔料是非常重要的,你需要調取你的申報資料和過往使用的情況,與供應商共同確認你的輔料到底是哪種。


確認輔料后,你需要要做以下內容:

l  制訂相應新型號輔料的質量標準和檢驗SOP等文件。

l  必要時修訂小盒和說明書(注射劑和OTC產品是要有處方的),并報備案。

l  修訂工藝規程和操作SOP。

l  計劃好從哪一批開始按新的名稱進行生產。

l  起草“客戶告知書”,內容務必要包括從哪一批開始或從哪一天開始使用新的包裝標簽。

l  新名稱產品生產后,將包裝說明書樣稿復印件和“客戶告知書”加蓋質量部門或公司公章后,郵寄給所有客戶。

l  為避免客戶沒有及時收到相關信息,在一段時間內或某些客戶頭幾次發貨時(不好控制),隨貨同行發送上述證明。


4  質量標準的變更


這里講的質量標準變更僅僅是指限度發生了變化,如果檢驗方法同時也發生了變更,按檢驗方法變更處理。


除非是藥典原內容放寬,否則新藥典標準執行后相比你自己原來執行的標準變寬了,那么按照國家的要求,相關檢驗項目仍要執行你原來的標準。所以我們現在所要談的僅僅是標準變嚴的情況。


還是那句話,首先要做的不是變更,而是收集你的所有穩定性數據,如果你的數據不夠,你可以使用不同時間點的留樣(包括近效期和過效期的)進行檢驗。(這時可能有人會話,沒有變更,我們沒有理由去檢呀。我只想說一句話,難道你不能用考查方案來代替變更嗎?)


為什么不建議你先做變更,這是由于你穩定性數據的不同結果,可能對你的變更計劃產生很大的影響,最好不要在變更里加一大堆決策樹,當然你能控制住也不限制你。記住,質量管理重要的是你要控制住,而不是你用哪種工具來控制住。如果你控制住了,什么工具是小問題,如果控制不住,再好的工具也沒用。


4.1  產品符合質量標準的規定


如果產品在有效期內仍能確保符合質量標準的規定(不要說邊緣數據喲),那么你需要做如下工作:

l  對于印有執行標準的印刷性包裝材料,應進行升級。

l  對印刷性包裝材料的變更進行備案。

l  升級質量標準等涉及執行標準的文件,應明確哪些檢驗項目執行藥典標準,哪些檢驗項目執行注冊標準。

l  計劃好從哪一批開始執行新的標準。

l  起草“客戶告知書”,內容務必要包括從哪一批開始或從哪一天開始執行新的標準。

l  新標準執行后,將包裝標簽樣稿復印件、COA樣稿和“客戶告知書”加蓋質量部門或公司公章后,郵寄給所有客戶。

l  為避免客戶沒有及時收到相關信息,在一段時間內或某些客戶頭幾次發貨時(不好控制),隨貨同行發送上述證明。


4.2  產品不符合質量標準的規定

已上市產品不符合新的標準總是很悲催的事情,但這種現實問題也要有好的應對策略,不能坐以待斃。

首先我們要確認不符合項目是什么項目,是放行時即不符合還是有效期內不符合。


4.2.1  不影響產品內在質量或不符合本公司相關產品的檢驗項目

應該說藥典并不具有廣泛適用性的,尤其是中國藥典。所以有的檢驗項目和標準并不一定適用于你的產品。例如液體制劑的pH值,在安全性允許的范圍內,由于制劑工藝不同,你產品的pH值適用范圍可能與其他企業和藥典的要求并不一致,此時你就要及時按照國家局的要求進行補充申請,要求該檢驗項目執行你自己的標準。由于眾所周知的工作效率,所以申請一定要及時。


補充申請材料中,一定要詳細清楚地說明你不變更的原因,以及不對產品的安全、有效/等效產生影響,且其他項目均能符合中國藥典的要求。

一旦企業自己的標準獲批,你相關的包裝標簽中一定要清楚的標準相關項目執行的標準是企業自己的標準,否則上市后抽檢時可能會造成不必要的麻煩。


此種變更的行動計劃除了上述要求外,其余部分可以參照4.1進行。


4.2.2  放行時即不符合的檢驗項目


除了上述4.2.1中所述的檢驗項目外,放行時即不符合的檢驗項目主要由兩種原因造成:物料的原因和生產工藝的原因。


由于歷史原因,經常會有例如物料的某個特定雜質限度高于新版藥典制劑標準的情況,這就會造成使用老物料生產出的制劑產品不符合的情況。雖然一般的情況下,API的標準也會同時進行變更,但企業需要注意的是,要求API供應商提前供應符合新版藥典要求的物料,必要時還要建立客戶標準。還有就是需要注意的是,供應商在提供更好的符合藥典要求的API時,可能會涉及生產工藝和重結晶工藝的變更,制劑企業一方面要考慮其變更備案合法性對企業的影響,另一方面還要考慮API工藝的變更對制劑是否產生影響,這一部分都要列入到你變更的行動計劃中。


而對于由于生產工藝原因而引起的不符合,是比較麻煩的事情,因為正常來說,產品的質量變化主要包括生產和貯存兩個環節,而往往起主要作用的是貯存,畢竟生產環節時間相對很短,如果在生產環節時產品的指標都很難控制,那么即使能夠確保放行產品的質量,也很難保證該項目在有效期內能夠符合要求。對于這種情況,我們需要把相關檢驗項目作為一個CQA(關鍵質量屬性),并對生產工藝進行深入的研究,確認影響該CQA的CMA(關鍵物料屬性)和CPP(關鍵工藝參數),爭取能夠通過CMA和CPP的更嚴格控制,使CQA能夠在放行和有效期內符合新標準的規定。當然CMA的嚴格控制在國內一般屬于企業內部標準/客戶標準,不需要進行備案;而CPP要看是否在原注冊標準的范圍之內。當然還有一點需要注意的是,可能你的工藝調整/變更之后,可能其他檢驗項目又發生了變化,可能會影響到產品的有效性和質量。


這種典型的工藝變更類的行動計劃比較成熟,這里就不再贅述。


4.2.3  有效期內不符合的檢驗項目


由于標準變嚴,可能有些產品在有效期內不再符合新的標準,對于這種情況,不要輕易考慮變更生產工藝,畢竟生產工藝只是決定產品穩定性的一部分,而這種工藝變更在注冊方面的風險非常大,所以變更生產工藝一定不是第一選擇,唯一值得可行的變更是縮小工藝參數范圍。如果不變更生產工藝,我們需要怎么考慮呢?


實際上,產品的穩定性主要取決于幾個方面:水分、溫度、氧、光照和時間,其中光照由于產品的內外包裝有較好的保護作為,因此影響產品穩定性的主要因素就剩下了水分、溫度、氧和時間,我們應該首先從這幾個方面來解決。


對于任何一家企業來話,縮短有效期和降低貯存條件都不會是首選,所以可優選的優化條件是變更包裝,尤其是變更外包裝,因為變更內包裝可能效果更好,但需要更長的注冊時間。這種情況一般適用于產品對水分和氧含量敏感的產品,例如原內包裝為PVC罩泡包裝的可以考慮增加一層鋁箔袋,以防止外界水分和氧氣通過PVC進入到產品中,進而影響產品的質量。當然增加外包裝還有一個好處,就是在國內現有的注冊管理辦法中,并沒有要求增加這種有穩定性效果的外包裝材料需要進行補充申請。


一旦增加穩定性外包裝材料不能解決問題,那么短期比較現實的方案就只剩下縮短有效期或降低貯存條件了,而降低貯存條件需要新的穩定性數據,所以最現實的就是縮短有效期。縮短有效期在國家上市產品變更指導原則中有詳細闡述,這里也就不再說了,需要強調的還是批準后要給客戶相應的批件和告知書。


5  檢驗方法變更


檢驗方法變更是中國藥典升級帶來的最大內容,也是其對企業帶來的最大挑戰,因為伴隨著檢驗方法變更的同時往往也會帶來質量標準的變更,即使看似相同的標準限度,但由于檢驗方法的不同可能會造成檢驗結果存在巨大差異,尤其是在雜質檢驗方面。


先說一下什么是方法變更。有人可能認為這個問題很可笑,但現實是很多人把色譜條件一致就認為方法是一致的,比較常見就是有人認為把含量測定的“方法”直接應用于清潔驗證檢驗,就不需要做方法驗證,殊不知他所謂的一致僅僅是色譜條件是一樣的。通常,一個檢驗方法可以包括樣品制備和檢測兩大部分,這兩在部分有任何不同方法都是不同的,例如樣品/對照品溶液的標示濃度、制備方法、溶劑、檢測波長等,當然有些微小的檢測參數的變化可以認為是耐受性的一部分,那么也就是說超出耐受性的部分就是方法的變更。方法的變更要做方法確認,微調也要做耐受性確認。


5.1  理化/儀器檢驗方法確認


檢驗方法變更后,首先使人想到的就是要進行方法確認。但并不是所有的檢驗方法都需要進行方法確認的,可能有些人并不清楚哪些該做哪些不需要做。


下面我有三個原則來說明哪些檢驗方法是需要或不需要做確認的:第一,檢驗方法確認首先是一種簡單的驗證,那么就也就是說,如果產品注冊時都不需要做方法驗證的檢驗項目一定是不需要做方法確認的;二是通用方法是不需要做方法確認的,什么是通用方法,通用方法就是這個方法適用于各種各樣的產品,也就是檢驗方法與產品性質無關,例如干燥失重、氯化物、重金屬、熾灼殘渣等;三是有復雜的檢驗參數和樣品處理過程的方法需要做方法確認,例如色譜法、光譜法(一般不包括中紅外光譜)等。


那么方法確認是否要做回收率試驗呢?也是個簡單的道理,具有復雜的樣品處理過程的或存在潛在的樣品不溶解可能性的檢驗方法需要做,例如制劑含量測定;而樣品幾乎不需進行處理的,則不需要做方法確認,例如API含量測定。


5.2  微生物/無菌檢驗方法確認


2015版藥典的一個重大變更內容,就是微生物/無菌檢驗方法的變更,但對于正方而言,實際上更多的可能是僅僅變更的是培養基。那么對于僅僅是培養基發生變更的檢驗方法,是否需要做方法確認/驗證呢?


從2005版中國藥典引入微生物/無菌檢驗方法驗證起,就已經明確了一個基本概念,由于樣品本身可能具有抑菌性,因此應進行驗證,以確保樣品潛在的抑菌性不會對檢驗結果產生影響(實際上類似于薄膜過濾法,其沖洗參數也可能會影響)。那么典型的新的產品、變更新的物料供應商、檢驗方法變更等,都應該考慮對檢驗方法進行變更。


但事實上,針對于檢驗方法的變更,我們可以根據變更的影響程度來確定是否需要做方法驗證/確認。例如代表菌種發生變更,則最起碼要做相應新菌種的驗證;如果是培養基發生變更,如果該培養基不參與樣品制備和樣品處理(例如培養基稀釋法是影響樣品制備的),且培養基的促生長是沒有問題的,此時則沒有必要進行方法驗證/確認。


有一個特例,就是純化水檢驗,培養基也發生了變更,但這是沒有必要進行方法驗證/確認的,因為1)水是已知公認的沒有抑菌性的物質,如果說水有抑菌性,那么培養基中的水(至少幾毫升)的抑菌性會遠大于殘留在膜上的水(可能只有零點幾毫升)的,那不是連培養基自己都有高抑菌性了;2)水中的微生物可能與藥典中的代表菌的性質是完全不同的,藥典中的代表菌均為好氧的,而很多純化水中的菌為厭氧的,所以即使你用代表菌回收率非常好的營養瓊脂培養基所檢測的純化水結果可能甚至比R2A的低一到兩個數量級,也就是說如果你真要做回收率,也要選擇合適的菌種才有可以依賴的驗證結果。


5.3  使用新檢驗方法不符合規定


這一部分內容可以參照4.2部分執行。


本文來自于  蒲公英

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