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孫忠實:再議原研藥和仿制藥的區別

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孫忠實:再議原研藥和仿制藥的區別

發布日期:2015-06-03 16:18 來源:http://www.elhxmoh.buzz 點擊:

藥品對于任何一個國家來講都事關重大,是涉及到民族昌盛的大事,各個國家對藥品的生產、管理和使用都非常重視。我國建國近70年來,由于國家藥物政策不完善,導致藥品管理和使用不斷發生問題。國家藥物政策是最起碼的準則,規定藥物如何生產、怎樣流通,預防重大災害時如何使用和儲存,目前很多問題還有待實質性解決。

  近日有消息披露某國產仿制他汀進行不規范推廣,再次引發了業界對仿制藥和原研藥的關注。

  心腦血管疾病往往需終身用藥,他汀作為防治心腦血管疾病的基石藥物,其療效穩定性和長期安全性對患者獲益至關重要。仿制藥是否能達到與原研藥/專利藥相同的療效和安全性,仍需廣大醫務工作者在臨床決策時慎重思考。對此話題,《國際循環》邀請著名藥學專家、全國合理用藥監測辦公室孫忠實教授從藥學角度分析原研藥與仿制藥的差異。

辨析藥品概念
  孫教授介紹,按管理類別講,藥品批準上市有3類:原研藥、仿制藥和Me-too藥(又叫派生藥),這在世界范圍內都一樣。原研藥是原創藥,又叫新藥、商品名藥、專利藥。通常只允許原研藥有商品名。以阿托伐他汀為例,只有原研藥允許叫立普妥,仿制藥只能叫阿托伐他汀。這是為了尊重、保護創新藥,維持其市場競爭力,維護原研藥應有的品牌效應。

  WHO和世界各國都鼓勵生產仿制藥,使用仿制藥,目的是解決廣大患者的可及性,但前提是質量、療效和安全性與原研藥基本一致。

  我國大多數藥廠是小藥廠,資金短缺,無法負擔開發新藥的費用,只能仿制。據統計,我國5400余個藥廠基本每個都是以仿制藥為主,市場上應用的仿制藥占97%。仿制藥是以原研藥為藍本,藥品成分、適應證、劑量等都模仿原研藥的仿制品。首先,由于原研藥在申報專利時,核心的工藝部分可以保密的,所以仿制藥不可能100%和原研藥一樣。也因此,仿制藥沒有專利。其次,按照國際慣例,仿制藥價格應比原研藥低。一種原研藥的投入,國際均價為15億美元,最高可達26~30億美元,研發時間是10~15年。而仿制藥平均研發時間為3年,平均投資200~300萬美元,因此仿制藥投入非常少,美國市場上仿制藥應用也已達到60%。由于沒有專利,仿制藥的價格應是原研藥的1/6~1/3,這是國際潛規則。

  第三種Me-too藥又叫派生藥,在我國市場臨床用藥占80%。雖然仿照原研藥,但稍微改變原研藥的化學結構。例如,現在市場上有7種他汀,嚴格意義上講都是來源于美伐他汀的派生藥。派生藥的優勢在于修飾了原研藥,往往可以獲得更好的療效,堪稱“仿中有創、創中有新”。正因為派生藥也屬于創新,所以國外也授予派生藥專利,但專利期短于原研藥,一般為10年。

  既然派生藥是仿中有創,所以也算在新藥的范疇,所以各個國家都鼓勵大量投資派生藥,因其更容易研發。一般而言,受到化學結構的限制,派生藥的昌盛期通常為20~30年,種類為10~20個。

高標準才有高質量
  我國是仿制藥大國,97%是仿制藥,我國幾乎100%藥廠以仿制藥為主打產品,創新太少,但最近10年有所改觀。正因為我國仿制藥多,一種藥可能有上百家藥廠仿制,由此能想象仿制藥的質量水平。

  仿制藥不可能100%模仿原研藥,除原研藥工藝保密之外,主要原因是國家標準偏低。各國仿制藥只有一個標準,即生物等效性,生物等效性合格的仿制藥才能批準上市。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下,給予相同劑量,反映其吸收速率和程度的主要動力學參數應無顯著差異。仿制藥和原研藥在人體內不同時間點的血藥濃度近似方可批準上市,但近似的標準各國不同(表)。美國食品藥品監督管理局(FDA)規定,曲線下面積(AUC)近似度為80%~125%,峰濃度(Cmax)80%~125%即可認定仿制藥合格。加拿大和歐盟標準更高,AUC下限為90%,事實上做到這一點很難。
表. 各國對仿制藥生物等效性的相關要求

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*受試與參照藥品AUC比值的90%置信區間;**受試與參照藥品Cmax比值的90%置信區間。

  中國作為一個仿制藥的生產大國,其生產的仿制藥質量必然是眾所關心的問題。我國仿制藥生產一直陷入“只仿藥,不仿工藝、流程及晶型”的怪圈。比如阿托伐他汀原研藥(立普妥)結構是晶型結構,而仿制藥結構為粉末(圖)。由于晶型不同,必然造成藥物穩定性、生物利用度、療效和安全性的差異。一般認為晶型與非晶型的療效會相差1~3倍。業內人士認為,我國部分仿制藥的質量與原研藥相比,在臨床上的表現不盡如人意,相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”。

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圖. 原研藥的晶型和仿制藥的非晶型
  最近,2088位醫生和97位藥劑師參與一項調研,87.5%認為進口原研藥的質量更好,僅1.1%參與者對國產仿制藥的質量較有信心,認為兩者的質量差不多的者占7.8%。單從個人角度出發,在處方化學藥物時,大部分醫生(79.2%)也更傾向于處方原研藥。

  質次仿制藥延誤病情,錯過最佳治療時間,失去改善生活質量的機會。2011年歐洲血液病協會報道了伊拉克進行的一項換用仿制品的研究,結果顯示,該研究共納入126例慢性髓性白血病(CML)患者,在服用原研獲得完全血液學反應之后,換用α晶型仿制藥治療3個月后,就有17%的患者疾病進展到晚期;6個月后又有16%的患者喪失療效。基于這個研究,著名的藥物經濟學專家Botteman等對患者進行生存模型分析,換用仿制品的患者平均1.58年就出現疾病惡化,而繼續原研藥治療的患者14.51年無疾病進展。

加強質量管控是關鍵
  為貫徹落實《國家藥品安全“十二五”規劃》國家食品藥品監督管理總局(CFDA) 2012年7月15日發布《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》明定,凡是2007年10月1日前批準的仿制藥將分批實施,預計6~10年完成。一批質量低下,重復率高的仿制藥將被市場淘汰。2013年2月16日,CFDA正式頒布《仿制藥質量一致性評價工作方案》,這是《國家藥品安全“十二五”規劃》的重要任務。75個品種被列為第一批。一致性評價的關鍵內容包括原料一致性(溶出度、雜志、粒度、晶型、手性),制劑一致性(穩定性、API、包裝和雜質)以及生物等效性(安全性和有效性)。這比過去僅要求生物等效性的要求嚴格很多,只有這樣才能提高藥廠的創新能力、開發能力和生產能力。

  孫教授最后強調,國家應該早日出臺國家藥物政策,對藥物生產、流通、管理、使用等問題作出原則性的頂層規劃和政策,為我國早日成為仿制藥的強國而努力。

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